La acción empieza tras los dos años y medio que el protagonista, Naruto Uzumaki, ha pasado entrenando con su maestro Jiraiya. En ella reaparecen todos los personajes de la anterior serie pero con más experiencia y fuerza. Además, la Organización Akatsuki entra definitivamente en acción, tras su breve aparición en la parte anterior, y se revelan sus objetivos. El enemigo principal de la parte anterior de Naruto, Orochimaru, ha estado mientras tanto entrenando a Sasuke Uchiha, antiguo compañero de Naruto, que abandonó voluntariamente la aldea para ganar fuerza gracias a este personaje, y así poder tomar venganza contra su hermano, Itachi Uchiha. En esta continuación, los compañeros de Naruto han madurado respecto a su desempeño previo, mejorando la mayoría de estos en su nivel. Durante su entrenamiento con Jiraiya, Naruto aprendió a controlar el chakra del Kyubi, la organización Akatsuki asume el papel antagónico principal en Shippuden, buscando como objetivo el capturar a todos los poderosos monstruos Biju.
